文|動(dòng)脈網(wǎng)

此前，談起再生醫(yī)學(xué)，更多人想到的是干細(xì)胞技術(shù)、基因編輯技術(shù)、3D打印技術(shù)等前沿科技，想到的是困難重重的研發(fā)、注冊，想到的是尚且還不明朗的產(chǎn)業(yè)化之路。

事實(shí)上，組織再生材料也是再生醫(yī)學(xué)的重要分支，很多情況下，組織的再生離不開支架材料。特別是在現(xiàn)階段，相比較為遙遠(yuǎn)的活細(xì)胞、器官再生等再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，組織再生材料已在醫(yī)美、創(chuàng)傷、骨科等市場取得了實(shí)際商業(yè)化進(jìn)展，同時(shí)已有中國再生醫(yī)學(xué)、正海生物、邁普醫(yī)學(xué)、奧精醫(yī)療、冠昊生物等多家成熟企業(yè)的組織再生材料是更為確定的一個(gè)細(xì)分板塊，值得更多的目光。

當(dāng)下，生物醫(yī)用材料正處于從傳統(tǒng)惰性材料向組織再生材料快速過渡的關(guān)鍵時(shí)期。產(chǎn)業(yè)界對于組織再生材料的關(guān)注度也快速上漲，根據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，2022年獲得融資的再生醫(yī)學(xué)企業(yè)中，雖然大額融資、明星投資機(jī)構(gòu)仍較多地集中于細(xì)胞技術(shù)方向，但組織再生材料的融資數(shù)量并不遜色，或?qū)⒂瓉硇乱惠喌陌l(fā)展高峰。

2022年再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域融資情況

發(fā)展最快的再生醫(yī)學(xué)板塊之一，材料種類豐富

生物醫(yī)用材料是用來對生物體進(jìn)行診斷、治療、修復(fù)或替換其病損組織、器官或增進(jìn)其功能的材料。它是研究人工器官和醫(yī)療器械的基礎(chǔ)，已成為當(dāng)代材料學(xué)科的重要分支，尤其是隨著生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展和重大突破，生物醫(yī)用材料已成為各國科學(xué)家競相研究和開發(fā)的熱點(diǎn)。

其中，生物醫(yī)用材料又分為三個(gè)范疇：替換、修復(fù)、再生。

人工關(guān)節(jié)、脊柱內(nèi)固定材料等不可降解的植入物，是惰性材料，不具備促進(jìn)組織生長、再生的功能，只起到替代原本組織維持結(jié)構(gòu)和簡單功能的作用，屬于替換范疇。能夠?qū)?xì)胞的分化、增值起到促進(jìn)作用，可以誘導(dǎo)組織再生，加速組織修復(fù)，并且在組織修復(fù)完成后材料在體內(nèi)降解的材料，是典型的組織再生材料，屬于再生醫(yī)學(xué)范疇。

例如，在骨科，傳統(tǒng)的骨科金屬植入物，如固定、骨板、人工關(guān)節(jié)，并不具備促進(jìn)骨組織生長的作用，只起到物理的支撐、固定，而基于羥基磷灰石，或是負(fù)載了骨生長因子的生物活性骨支架材料，可以有效促進(jìn)骨組織愈合生長。

組織再生材料的發(fā)展與組織工程密切相關(guān)。上世紀(jì)80年代，美國的Robert Langer教授和Joseph P Vacanti正式提出了組織工程的概念。1988年，組織工程學(xué)被正式確認(rèn)和定義為：組織工程是應(yīng)用生命科學(xué)和工程學(xué)的原則及方法，在正確認(rèn)識(shí)哺乳動(dòng)物的正常及病理兩種狀態(tài)下的組織結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的基礎(chǔ)上，研究、開發(fā)用于修復(fù)、維護(hù)、促進(jìn)人體各種組織或器官損傷后的功能和形態(tài)的生物替代物的一門新興學(xué)科。

1997年，老鼠背上“長出”人耳轟動(dòng)了全世界。曹誼林教授把牛關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞放到培養(yǎng)皿中培養(yǎng)，等細(xì)胞繁殖至足夠多的時(shí)候，再移到可降解生物材料做成的耳朵支架上，軟骨細(xì)胞在支架上不斷生長繁殖，實(shí)現(xiàn)了人造耳。

這是全球再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的標(biāo)志性事件，一時(shí)間，大家對細(xì)胞療法和組織再生材料的熱情快速爬升至頂峰。特別是1999年曹誼林教授回國，組織工程的研究熱潮席卷國內(nèi)。

然而，受限于極高的技術(shù)壁壘，一直到2010年，組織工程也沒有再次取得跨越性進(jìn)展，對相關(guān)技術(shù)和理論的熱情大幅回落，直到近些年，隨著組織再生材料、干細(xì)胞等技術(shù)持續(xù)進(jìn)步，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不斷吸引了大批企業(yè)布局。

組織再生材料研究同樣隨著上世紀(jì)90年代組織工程的發(fā)展而不斷深入，但當(dāng)時(shí)大部分材料都是不可降解的。2010年之后，可降解生物材料陸續(xù)在臨床上得到廣泛應(yīng)用，牛、豬等動(dòng)物源產(chǎn)品的取得突破，帶動(dòng)了組織再生材料的發(fā)展。

發(fā)展到現(xiàn)在，組織再生材料已經(jīng)相當(dāng)豐富?？梢詫⒔M織再生材料分為無機(jī)材料、有機(jī)材料、高分子材料和動(dòng)物來源材料。其中無機(jī)材料有羥基磷灰石、生物活性玻璃等，有機(jī)材料包括聚乳酸、聚乙烯醇，主要是用作固定材料、組織工程支架、心血管支架，高分子材料包括聚乳酸、聚乙烯、聚己內(nèi)酯等，動(dòng)物源材料包括膠原蛋白、殼聚糖、絲素蛋白、脫細(xì)胞外基質(zhì)等。

組織再生材料分類

創(chuàng)新材料的研發(fā)存在很大的困難和壁壘，而對現(xiàn)有材料進(jìn)行改進(jìn)和應(yīng)用創(chuàng)新是一個(gè)很好的突破口，針對具體的治療疾病、治療組織，從材料結(jié)構(gòu)、性能上進(jìn)行升級(jí)迭代，達(dá)到更好、更優(yōu)的組織修復(fù)再生效果。

以細(xì)胞外基質(zhì)材料為例，經(jīng)過脫細(xì)胞技術(shù)處理后的細(xì)胞外基質(zhì)，被稱為脫細(xì)胞基質(zhì)。脫細(xì)胞基質(zhì)不僅具有良好的生物相容性，還有極強(qiáng)的內(nèi)源性組織誘導(dǎo)能力，非常適合細(xì)胞的黏附和生長，并在植入后調(diào)控和加速組織修復(fù)過程，可應(yīng)用于填充組織缺失空隙、誘導(dǎo)組織再生、修復(fù)受損組織、完成周邊組織整合。

脫細(xì)胞技術(shù)是細(xì)胞外基質(zhì)材料的核心技術(shù)，決定了脫細(xì)胞基質(zhì)材料的再生性能和適應(yīng)癥范圍。賢石生物采用“酶輔技術(shù)+微加工”的新一代脫細(xì)胞技術(shù)，引入了特異性生物酶，能夠高效去除免疫原組分，其中DNA去除率超99%，同時(shí)采用微型加工技術(shù)，脫細(xì)胞效率較現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)提高10倍以上，并且在脫細(xì)胞過程中維持中性環(huán)境，對組織結(jié)構(gòu)幾乎無破壞，因此不僅完整保持天然成分與結(jié)構(gòu)，還保留了大量活性生長因子、活性組分。

醫(yī)美、骨科發(fā)展相對較快，活細(xì)胞應(yīng)用是新增量

根據(jù)下游產(chǎn)品分類，可將組織再生材料分為器械和藥品兩大類。

這里要說一下人體組織器官再生的原理。組織器官再生本質(zhì)上是一個(gè)細(xì)胞生長和分化以及組織形態(tài)變化的協(xié)調(diào)過程。將組織再生材料與人體自身固有的再生能力相結(jié)合，可以促進(jìn)人體再生修復(fù)，達(dá)到更好的修復(fù)再生效果，例如骨修復(fù)、口腔修復(fù)材料，都是基于這個(gè)原理，這類產(chǎn)品往往是以醫(yī)療器械形式進(jìn)行審批的。

但還有一種特殊情況，心肌細(xì)胞、腎臟等器官組織是不可再生的，這時(shí)候需要基于干細(xì)胞、3D打印等技術(shù)，在體外培養(yǎng)細(xì)胞，并結(jié)合組織再生支架材料，完成組織器官再生，這類涉及干細(xì)胞的產(chǎn)品往往以藥品形式申報(bào)，監(jiān)管和審批嚴(yán)格、成本高，產(chǎn)業(yè)化難度極大。

總的看，目前利用組織再生材料與身體固有的再生能力開發(fā)醫(yī)療器械類產(chǎn)品更加成熟、普遍，接下來將作為重點(diǎn)探討。

從產(chǎn)業(yè)鏈看，器械類組織再生產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)鏈分為上游材料設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和中間體開發(fā)，中游再生醫(yī)學(xué)器械和下游終端應(yīng)用。材料是再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品開發(fā)的基礎(chǔ)，企業(yè)會(huì)對針對不同適應(yīng)癥的需要，進(jìn)行材料設(shè)計(jì)、合成，以及原料生產(chǎn)，并將材料開發(fā)成微球、凝膠、支架等中間品，中游是從事骨水泥、醫(yī)用凝膠、童顏針、口腔修復(fù)膜等產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的廠家，下游是終端醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

在整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈中，中間體的開發(fā)是衡量企業(yè)差異化競爭力的關(guān)鍵之一。

例如，應(yīng)用于醫(yī)美領(lǐng)域的聚乳酸微球，核心是微球制備技術(shù)，需要綜合考量微球的大小、密度、孔徑。微球粒徑的控制是重中之重，如果微球過大，會(huì)導(dǎo)致人體不良反應(yīng)，過小會(huì)被巨噬細(xì)胞吞噬。此外，微球制備技術(shù)也會(huì)導(dǎo)致微球的形狀和密度有區(qū)別，需要達(dá)到一個(gè)科學(xué)的配比，才能有效、安全發(fā)揮出修復(fù)再生的作用。

目前，已有中國再生醫(yī)學(xué)、正海生物、奧精醫(yī)療、冠昊生物、邁普醫(yī)學(xué)等多家組織再生材料企業(yè)上市。一般來說，一個(gè)細(xì)分賽道有上市公司誕生，就代表市場格局初定。但組織再生材料不同，組織再生材料細(xì)分領(lǐng)域多、產(chǎn)品多，上市企業(yè)主要是在硬腦膜上取得了突破進(jìn)展，硬腦膜容易生長，對承重能力沒有要求，技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，在硬腦膜領(lǐng)域，本土品牌的市場份額已經(jīng)達(dá)到50%以上。硬腦膜之外的骨科、醫(yī)美、口腔、眼科等市場，還有廣闊的機(jī)會(huì)。

新興組織再生材料企業(yè)在醫(yī)美、骨科兩大方向的投入力度較大

■ 醫(yī)美：已有多款組織再生材料醫(yī)美產(chǎn)品獲批

醫(yī)美行業(yè)近年發(fā)展迅猛，《更美2021醫(yī)美行業(yè)白皮書》顯示，2021年國內(nèi)醫(yī)美市場規(guī)模約2274億元，預(yù)計(jì)2022年國內(nèi)醫(yī)美市場規(guī)模將達(dá)2643億元。醫(yī)美上游填充材料正處于升級(jí)迭代期，從玻尿酸升級(jí)為膠原蛋白、聚乳酸、左旋聚乳酸等再生材料。

國內(nèi)已經(jīng)有三款基于組織再生材料的醫(yī)美填充類除皺產(chǎn)品獲批上市，分別是華東醫(yī)藥旗下的伊妍仕少女針、圣博瑪研發(fā)的艾維嵐童顏針，以及愛美客旗下的濡白天使童顏針。其中，伊妍仕采用的是聚己內(nèi)酯，艾維嵐是聚乳酸，濡白天使是左旋聚乳酸，這些產(chǎn)品在市場上已經(jīng)有一定份額。其中，伊妍仕已簽約合作醫(yī)院數(shù)量超500家，2022年第一季度營收1.57億元

國內(nèi)獲批的基于組織再生材料的醫(yī)美產(chǎn)品

此外，還有基于PHA、脫鈣骨基質(zhì)、脫細(xì)胞真皮基質(zhì)等組織再生材料的醫(yī)美產(chǎn)品在開發(fā)中，將會(huì)覆蓋更多適應(yīng)癥。國家也在建立Ⅲ型膠原蛋白、絲素蛋白相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)和創(chuàng)新材料平臺(tái)，中國企業(yè)在這些新型材料上有望躋身第一梯隊(duì)。

與玻尿酸相比，組織再生材料的填充效果更自然，效果更持久，同時(shí)安全性得到了驗(yàn)證。像聚乳酸已經(jīng)有幾十年的應(yīng)用歷史，在體內(nèi)的降解產(chǎn)物可以完全被代謝掉，不會(huì)產(chǎn)生副作用，已經(jīng)用于手術(shù)縫線、可吸收骨釘、藥物緩釋制劑、醫(yī)美填充劑等，生物安全性得到了充分的認(rèn)可。

同時(shí)，聚乳酸是通過化學(xué)合成的高分子材料，能夠做到很高的純度，并且不存在免疫原隱患?；诰廴樗衢_發(fā)的醫(yī)美填充劑，可以刺激體內(nèi)免疫系統(tǒng)，影響免疫細(xì)胞，進(jìn)一步誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞上調(diào)膠原蛋白的分泌，促進(jìn)皮膚組織再生修復(fù)。

對于組織再生材料在醫(yī)美領(lǐng)域的應(yīng)用，難點(diǎn)并不僅僅在于工藝或產(chǎn)品研發(fā)，而是監(jiān)管和合規(guī)性。風(fēng)險(xiǎn)和收益比是醫(yī)療產(chǎn)品的重點(diǎn)，特別是醫(yī)美產(chǎn)品應(yīng)用于健康人群，相當(dāng)于憑空增加了風(fēng)險(xiǎn)，因此必須要有顯而易見的收益。但醫(yī)美行業(yè)有一定消費(fèi)端屬性，存在魚龍混雜的現(xiàn)象，有部分未獲批的組織再生材料產(chǎn)品在市場上流通，未來需要加強(qiáng)監(jiān)管。

■ 骨科：國內(nèi)尚屬空白的軟骨再生是潛力賽道

隨著我國人口老齡化進(jìn)程加快，醫(yī)療需求不斷上漲，我國骨修復(fù)市場不斷擴(kuò)容。根據(jù)Medii Research的數(shù)據(jù)，中國骨修復(fù)材料市場2023年將達(dá)97億元，其中骨科骨缺損修復(fù)材料行業(yè)的市場規(guī)模將達(dá)到53.4 億元，口腔科骨植入材料行業(yè)的市場規(guī)模將達(dá)到 26.0 億元，神經(jīng)外科顱骨缺損修復(fù)材料行業(yè)的市場規(guī)模將達(dá)到17.5 億元。

傳統(tǒng)的惰性生物材料是骨科植入物的主力軍，組織再生材料在骨科植入物中的比重正在快速上升。骨修復(fù)再生材料與人體骨組織成分和結(jié)構(gòu)相近，植入人體之后，人體骨組織會(huì)在材料材料的多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)部生長，與其形成骨性結(jié)合及血管化、神經(jīng)化結(jié)構(gòu)等。隨著植入材料的逐漸降解以及新骨骨量的不斷增加，完成骨組織的修復(fù)再生。

軟骨再生是骨科修復(fù)再生板塊的一大難點(diǎn)。軟骨是一種高度分化的組織，由大量排列高度有序的軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，無感覺、運(yùn)動(dòng)或者自主神經(jīng)支配，無滋養(yǎng)血管，其營養(yǎng)供應(yīng)、代謝產(chǎn)物排出高度依賴關(guān)節(jié)液，具有自我修復(fù)能力的前體細(xì)胞難以到達(dá)損傷局部，透明軟骨一旦受到損傷，其自身的修復(fù)能力非常有限。

市場迫切需要軟骨再生產(chǎn)品。再生醫(yī)學(xué)技術(shù)為軟骨再生提供了希望，通過將體外培養(yǎng)的高濃度“種子”細(xì)胞種植于組織再生材料形成復(fù)合物，然后再把復(fù)合物植入軟骨缺損處。在生物材料自行降解的過程中，種植的“種子”細(xì)胞形成新的軟骨來填充缺損。

可以看到，深耕骨科領(lǐng)域的再生醫(yī)學(xué)企業(yè)中，多數(shù)把軟骨再生作為了重點(diǎn)方向。2022年10月，蘇生生物的異種軟骨外基質(zhì)支架孔隙率高、機(jī)械性能強(qiáng)、易于吸引軟骨細(xì)胞進(jìn)入，能夠使細(xì)胞在支架內(nèi)均勻附著生長，可有效促進(jìn)透明軟骨生成，僅關(guān)節(jié)鏡下微創(chuàng)手術(shù)即可完成。公司的這一研究獲得了第37屆世界運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)大會(huì)青年科學(xué)家獎(jiǎng)。

■ 組織再生材料結(jié)合活細(xì)胞的臨床應(yīng)用是重要增量

在醫(yī)美、骨科之外，組織再生材料結(jié)合活細(xì)胞在臨床上的應(yīng)用目前的期待值非常高，干細(xì)胞會(huì)是部分組織再生材料企業(yè)的重要發(fā)展方向之一，例如蘇生生物，建立了一套完整的臨床級(jí)干細(xì)胞制備和使用體系，在復(fù)合材料支架產(chǎn)品基礎(chǔ)上，結(jié)合干細(xì)胞制備更具再生能力的人工“活體”組織，對損傷程度更嚴(yán)重的軟組織帶來更好的修復(fù)再生效果。

總的看，組織再生材料的應(yīng)用還處于早期階段。未來，組織再生材料還將繼續(xù)圍繞兩個(gè)方向發(fā)展，一是聚焦相對成熟的領(lǐng)域，對傳統(tǒng)醫(yī)用材料進(jìn)行替代升級(jí)，例如醫(yī)美市場，基于聚乳酸、聚己內(nèi)酯等組織再生材料的童顏針、少女針正在替代玻尿酸填充類產(chǎn)品。二是挖掘空白市場，針對臨床重大疾病進(jìn)行開發(fā)，例如軟骨修復(fù)、腎臟再生、心肌再生等。